Per decenni, gli scienziati hanno ritenuto che i mitocondri (le centrali energetiche della cellula) determinassero l'invecchiamento attraverso il danno ossidativo derivante dalla produzione di energia. Questa "ipotesi mitocondriale" suggeriva che un metabolismo più veloce causasse un invecchiamento più rapido. Tuttavia, recenti esperimenti che hanno alterato la funzione mitocondriale in vermi, mosche e topi hanno inaspettatamente prolungato la durata della vita dell'8-87% senza collegamenti consistenti con lo stress ossidativo. Questa revisione completa esamina l'evoluzione di questa teoria e le sorprendenti evidenze che sfidano le assunzioni di lunga data sui meccanismi dell'invecchiamento.

Ripensare i mitocondri: nuove prospettive sull'invecchiamento e la longevità

Indice

• Contesto: l'ipotesi mitocondriale dell'invecchiamento
• Metodi di ricerca per lo studio dei mitocondri e dell'invecchiamento
• Principali sfide all'ipotesi mitocondriale
• Risultati sorprendenti: alterazione mitocondriale e prolungamento della vita
• L'ipotesi mitocondriale è ancora valida?
• Implicazioni per i pazienti
• Limitazioni importanti
• Raccomandazioni per i pazienti
• Informazioni sulla fonte

Contesto: l'ipotesi mitocondriale dell'invecchiamento

La teoria mitocondriale dell'invecchiamento emerse da osservazioni secondo cui gli animali a sangue freddo vivevano più a lungo quando raffreddati, il che rallentava il loro metabolismo. Ciò supportava la teoria del "tasso di vita" proposta da Pearl nel 1928, suggerendo che la durata della vita è determinata dalla spesa energetica. Negli anni '50, Denham Harman collegò ciò allo stress ossidativo, proponendo che le specie reattive dell'ossigeno (ROS, reactive oxygen species) prodotte durante la generazione di energia mitocondriale causino danni cellulari cumulativi.

Le evidenze chiave sembravano convincenti:

• Le specie più longeve avevano una minore produzione mitocondriale di ROS (ad esempio, il 40% in meno negli uccelli rispetto ai mammiferi)
• La restrizione dietetica riduceva il danno ossidativo del 30-50% nei topi
• Il DNA mitocondriale vicino ai siti di produzione delle ROS accumulava 10 volte più danni con l'età
• Il 90% degli animali mutanti longevi mostrava resistenza allo stress ossidativo

Metodi di ricerca per lo studio dei mitocondri e dell'invecchiamento

Gli scienziati utilizzano approcci multipli per investigare l'invecchiamento mitocondriale, ciascuno con punti di forza e limitazioni:

Studi comparativi: Esaminare specie con diverse durate di vita. Ad esempio, confrontare i ratti talpa nudi (durata di vita di 30 anni) con i topi (durata di vita di 3 anni).

Manipolazione della longevità: Alterare la durata della vita attraverso restrizione dietetica o modificazioni genetiche, quindi misurare i marcatori ossidativi. Tuttavia, ciò non può isolare gli effetti mitocondriali da altri cambiamenti.

Manipolazione mitocondriale diretta: Il metodo più conclusivo:

1. Utilizzare l'interferenza dell'RNA (RNAi) per sopprimere geni mitocondriali in vermi e mosche
2. Creare topi knockout con ridotti enzimi antiossidanti
3. Sovraesprimere antiossidanti come la superossido dismutasi (SOD)

Principali sfide all'ipotesi mitocondriale

Studi dei primi anni 2000 iniziarono a contraddire la teoria:

Esperimenti con antiossidanti:

• Topi con ridotta SOD2 mitocondriale avevano il 40% in più di danno al DNA ma nessuna riduzione della durata della vita
• La sovraespressione di SOD1, catalasi o glutatione perossidasi nei topi aumentava la resistenza cellulare allo stress ma non prolungava la durata della vita (eccetto la catalasi mirata ai mitocondri)
• I ratti talpa nudi mostravano maggiori danni ossidativi nonostante vivessero 10 volte più a lungo dei topi

Studi sulla riproduzione:

• Alcuni riscontrarono un aumento del 25% del danno ossidativo durante la riproduzione dei mammiferi
• Altri mostrarono nessun cambiamento o addirittura una diminuzione del danno con aumento della spesa energetica

Risultati sorprendenti: alterazione mitocondriale e prolungamento della vita

Studi fondamentali mostrarono che alterare la funzione mitocondriale aumentava la longevità:

Vermi (C. elegans):

• La soppressione con RNAi delle subunità del complesso mitocondriale durante lo sviluppo prolungava la durata media della vita del 32-87%
• Soppressione del complesso I (nuo-2): riduzione del 40% dell'ATP, movimento più lento del 50%
• Soppressione del complesso III (cyc-1): riduzione dell'80% dell'ATP
• Il prolungamento della vita avveniva anche in mutanti longevi (daf-2)

Mosche della frutta:

• La soppressione con RNAi di geni mitocondriali prolungava la durata della vita delle femmine dell'8-19%
• La soppressione del complesso I aumentava l'ATP in alcuni casi
• La soppressione specifica nei neuroni in vermi adulti prolungava anch'essa la durata della vita

Topi:

• Topi mclk1+/- (produzione di ubichinone compromessa) vivevano il 15-30% più a lungo in diversi background genetici
• Mostravano il 40% in meno di danno al DNA nel tessuto epatico
• Nessun compromesso osservato nella fertilità

L'ipotesi mitocondriale è ancora valida?

Sebbene l'alterazione mitocondriale prolunghi la vita in modelli di laboratorio, rimangono tre considerazioni critiche:

1. Ambienti di laboratorio vs. naturali: Gli animali da laboratorio sono protetti da predatori, carenze di cibo e infezioni. Gli effetti mitocondriali possono differire sotto stress naturali. Ad esempio, ATP ridotto potrebbe essere fatale in ambienti selvatici.

2. Limitazioni delle misurazioni: I saggi attuali per il danno ossidativo hanno limitazioni. Il test MDA-TBARS per la perossidazione lipidica è meno accurato delle misurazioni degli isoprostani, e le valutazioni del danno al DNA sono sensibili alla tecnica.

3. Effetti specie-specifici: La sovraespressione della catalasi mirata ai mitocondri ha prolungato la durata della vita dei topi del 20%, suggerendo effetti dipendenti dal contesto. La teoria può spiegare alcuni meccanismi ma non servire come principio universale.

Le tecnologie emergenti del campo potrebbero risolvere queste questioni attraverso studi nel mondo reale.

Implicazioni per i pazienti

Questi risultati impattano significativamente su come vediamo gli interventi sull'invecchiamento:

Integratori antiossidanti: Studi sui topi mostrano che la maggior parte dei potenziamenti antiossidanti non prolunga la durata della vita, nonostante benefici cellulari. Ciò spiega perché trial umani con antiossidanti come la vitamina E non hanno ridotto consistentemente le malattie legate all'età.

Interventi metabolici: Strategie che mimano l'alterazione mitocondriale (ad esempio, certi farmaci per il diabete) potrebbero avere benefici sulla longevità, ma gli effetti probabilmente dipendono dal timing. Nei vermi, interventi iniziati in età adulta non prolungavano la vita, a differenza di quelli durante lo sviluppo.

Approcci personalizzati: Differenze genetiche nella funzione mitocondriale (ad esempio, nel gene SOD2) possono spiegare perché alcuni trattamenti legati all'età funzionano meglio per individui specifici.

Limitazioni importanti

La ricerca attuale ha vincoli chiave:

1. Specie limitate: Il 95% dei dati proviene da vermi, mosche e topi adattati al laboratorio. I loro mitocondri possono comportarsi diversamente rispetto ad animali selvatici o umani.

2. Lacune nelle misurazioni: Solo il 30% degli studi sull'alterazione mitocondriale ha misurato direttamente sia ROS che danno tissutale, rendendo i meccanismi poco chiari.

3. Tempistica dello sviluppo: Gli effetti differiscono drammaticamente quando gli interventi avvengono nello sviluppo versus l'età adulta. La maggior parte degli interventi umani mirerebbe agli adulti.

4. Differenze di sesso: Le mosche maschi mostravano effetti inconsistenti sulla longevità rispetto alle femmine, e la maggior parte degli studi sui vermi utilizzava solo ermafroditi.

Raccomandazioni per i pazienti

Basandosi sulle evidenze attuali:

1. Mettere in discussione l'uso universale di antiossidanti: Non assumere che gli integratori antiossidanti rallentino l'invecchiamento - le evidenze umane rimangono deboli
2. Concentrarsi su strategie comprovate: La restrizione dietetica prolunga la vita attraverso le specie e riduce il danno ossidativo mitocondriale del 30-50% nei mammiferi
3. Monitorare la ricerca emergente: Composti mirati ai mitocondri (ad esempio, MitoQ) sono in fase di test per condizioni legate all'età
4. Considerare test genetici: Se si ha una storia familiare di malattie mitocondriali, consultare un consulente genetico
5. Mantenere la salute mitocondriale: L'esercizio regolare migliora l'efficienza mitocondriale senza aumentare il danno ossidativo

Informazioni sulla fonte

Titolo originale: The Comparative Biology of Mitochondrial Function and the Rate of Aging
Autore: Steven N. Austad
Affiliazione: Dipartimento di Biologia, University of Alabama at Birmingham
Pubblicato in: Integrative and Comparative Biology, Volume 58, Issue 3, Pagine 559–566
DOI: 10.1093/icb/icy068
Presentazione: Dal simposio "Inside the Black Box: The Mitochondrial Basis of Life-history Variation and Animal Performance" al meeting 2018 della Society for Integrative and Comparative Biology
Questo articolo per pazienti è basato su ricerca peer-reviewed originariamente pubblicata il 22 giugno 2018.