Trapianto di Cellule Staminali per la Sclerosi Multipla: Analisi di Sicurezza ed Efficacia in 20 Anni nel Regno Unito

Indice

• Introduzione: Comprendere la SM e il Trattamento con Cellule Staminali
• Metodologia dello Studio
• Caratteristiche dei Pazienti Arruolati
• Procedura di Trapianto di Cellule Staminali
• Risultati Dettagliati ed Esiti
• Dati di Sicurezza e Complicanze
• Efficacia del Trattamento nel Tempo
• Implicazioni Cliniche per i Pazienti
• Limitazioni dello Studio
• Raccomandazioni per i Pazienti
• Informazioni sulla Fonte

Introduzione: Comprendere la SM e il Trattamento con Cellule Staminali

La sclerosi multipla (SM) è una malattia cronica del sistema nervoso centrale che rappresenta la principale causa di disabilità negli adulti in età lavorativa. Solo nel Regno Unito, oltre 150.000 persone convivono con la SM, con circa 3,6 nuovi casi ogni 100.000 persone all'anno. Questa condizione autoimmune riduce l'aspettativa di vita in media di 7 anni e aumenta il rischio di mortalità complessiva di tre volte rispetto alla popolazione generale.

La SM si presenta tipicamente come forma recidivante-remittente (SM-RR) in circa l'85% dei casi, con esordio più frequente intorno ai 30 anni e le donne colpite 2,3 volte più spesso degli uomini. Il restante 15% sviluppa la forma primariamente progressiva (SM-PP), che di solito inizia intorno ai 40 anni. Nel tempo, molti pazienti con SM-RR evolvono verso la forma secondariamente progressiva (SM-SP), caratterizzata da una progressione costante della disabilità senza episodi distinti di ricaduta.

Il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (TASCE) è stato sviluppato come trattamento una tantum per la SM dal 1995. Questa procedura agisce "resettando" il sistema immunitario attraverso l'ablazione (distruzione) delle cellule immunitarie patogene e consentendo la ricostituzione di un sistema immunitario auto-tollerante. Il Regno Unito è stato uno dei paesi più attivi in Europa nell'esecuzione del TASCE per la SM, con il trattamento commissionato dal Servizio Sanitario Nazionale (NHS) per le forme gravi di SM dal 2013.

Metodologia dello Studio

Questo studio rappresenta un'analisi completa di 20 anni sull'attività e gli esiti del TASCE nel Regno Unito dal 2002 al 2023. I ricercatori hanno raccolto dati da 14 centri trapianto partecipanti, inclusi informazioni completamente anonime su 364 pazienti con SM sottoposti a trapianto di cellule staminali.

I pazienti sono stati selezionati per il trapianto da team multidisciplinari comprendenti sia neurologi che ematologi caso per caso secondo principi consolidati. I criteri di eleggibilità includevano malattia attiva nonostante terapie modificanti la malattia (DMT), definita da ricadute persistenti o attività alla risonanza magnetica che mostrava nuove lesioni, o malattia particolarmente aggressiva in pazienti naive al trattamento che fossero altrimenti idonei medicalmente alla procedura.

Il team di ricerca ha analizzato diversi esiti chiave:

• Mortalità correlata al trapianto (decessi entro 100 giorni dal trattamento)
• Complicanze del trattamento ed eventi avversi
• Sopravvivenza libera da progressione (mantenimento di livelli di disabilità stabili) a 2 e 5 anni
• Riattivazioni virali incluso virus di Epstein-Barr (EBV) e citomegalovirus (CMV)
• Effetti a lungo termine incluse nuove condizioni autoimmuni e tumori

L'analisi statistica è stata eseguita utilizzando software specializzati, con gli esiti di sopravvivenza calcolati mediante metodi di Kaplan-Meier e confronti tra gruppi effettuati attraverso analisi di regressione di Cox.

Caratteristiche dei Pazienti Arruolati

Lo studio ha incluso 364 pazienti con sclerosi multipla sottoposti a trapianto di cellule staminali tra il 2002 e il 2023. Il gruppo dei partecipanti presentava le seguenti caratteristiche:

Dati Demografici di Base: 210 pazienti (58%) erano donne, con un'età mediana di 40 anni al momento del trapianto (range: 18-66 anni). Questo riflette la tipica popolazione con SM dove le donne sono più frequentemente colpite degli uomini.

Tipi di SM: Lo studio includeva pazienti di tutto lo spettro della SM: - 209 pazienti (58%) avevano sclerosi multipla recidivante-remittente (SM-RR) - 130 pazienti (36%) avevano forme progressive di SM (47 con SM primariamente progressiva/SM-PP, 83 con SM secondariamente progressiva/SM-SP) - 25 pazienti (6%) avevano sottotipo di SM non registrato

Gravità della Malattia: I pazienti presentavano disabilità significativa al momento del trapianto, con un punteggio mediano sulla Scala Espansa dello Stato di Disabilità (EDSS) di 6,0 (range: 0-9). L'EDSS è una misura standardizzata della disabilità nella SM dove punteggi più alti indicano maggiore disabilità. Un punteggio di 6,0 significa che i pazienti tipicamente necessitano di un ausilio per deambulare come un bastone o le stampelle per camminare circa 100 metri.

Durata della Malattia: I pazienti avevano convissuto con la SM per una mediana di 10 anni prima di sottoporsi al trapianto (range: 4-34 anni), indicando che la maggior parte aveva provato multiple altre terapie prima di considerare il trapianto di cellule staminali.

Distribuzione Geografica: L'attività di trattamento era concentrata attorno a Londra e Sheffield, con molti pazienti che percorrevano distanze significative per il trattamento. Notevolmente, 15 pazienti provenivano dalla Repubblica d'Irlanda. L'analisi ha rivelato una sostanziale disparità geografica nell'accesso a questo trattamento tra le diverse regioni del Regno Unito.

Procedura di Trapianto di Cellule Staminali

Il processo di trapianto di cellule staminali ha seguito protocolli consolidati in tutti i 14 centri partecipanti, tutti accreditati da organizzazioni internazionali di standardizzazione riconosciute.

Raccolta delle Cellule Staminali: La maggior parte dei pazienti (98%) ha ricevuto cellule staminali mobilizzate utilizzando ciclofosfamide (a dosi di 2-4 g/m²) seguita da G-CSF giornaliero a 5-10 μg/kg iniziando 24 ore dopo la ciclofosfamide per 7-10 giorni. Un piccolo numero ha ricevuto mobilizzazione solo con G-CSF se la raccolta basata su ciclofosfamide falliva.

Regime di Condizionamento: La stragrande maggioranza dei pazienti (352/361, 98%) ha ricevuto un regime di condizionamento consistente in ciclofosfamide e globulina anti-timocita di coniglio (r-ATG, Thymoglobulin). I regimi specifici erano: - Ciclofosfamide 200 mg/kg basata sul peso corporeo ideale - ATG di coniglio a 6,0 mg/kg o 7,5 mg/kg - 61% dei pazienti (219/360) ha ricevuto la dose più alta di r-ATG di 7,5 mg/kg o più

Una piccola minoranza (9/361, 2%) ha ricevuto un diverso regime di condizionamento chiamato BEAM-ATG (carmustina, etoposide, citarabina, melfalan più dose equivalente di ATG).

Reinfusione delle Cellule Staminali: I pazienti hanno ricevuto una dose minima di 2,0 × 10⁶/kg cellule CD34+ seguendo un periodo di washout di 24 ore dopo il condizionamento. Tutti i pazienti hanno avuto attecchimento con successo, con tempo mediano al recupero dei neutrofili di 11 giorni (range: 10-13 giorni).

Cure di Supporto: Tutti i centri hanno fornito cure di supporto complete incluse trasfusioni di piastrine e globuli rossi, profilassi antimicrobica, gestione della febbre, supporto nutrizionale e fisioterapia secondo protocolli consolidati.

Risultati Dettagliati ed Esiti

Lo studio ha prodotto dati completi sia sulla sicurezza che sull'efficacia del trapianto di cellule staminali per la SM in un periodo di 20 anni nel Regno Unito.

Attività di Trattamento nel Tempo: I ricercatori hanno osservato un significativo aumento dell'attività di TASCE dopo il 2016, guidato da maggiore consapevolezza, linee guida di commissionamento e pubblicazione di ricerche di supporto. Si è verificata una temporanea diminuzione dell'attività durante il 2021-2022 a causa della pandemia di COVID-19.

Disparità di Accesso Geografico: L'analisi ha rivelato significative disuguaglianze nell'accesso al trattamento tra le diverse regioni del Regno Unito. Utilizzando i codici postali dei pazienti, i ricercatori hanno calcolato i tassi di incidenza di TASCE per milione di popolazione, confermando che alcune regioni avevano un'attività marcatamente inferiore rispetto alle aree attorno a Londra e Sheffield.

Pazienti Internazionali: Lo studio includeva 15 pazienti dalla Repubblica d'Irlanda che si sono recati nel Regno Unito per il trattamento, evidenziando la domanda internazionale per questa procedura.

Dati di Sicurezza e Complicanze

Lo studio fornisce dati dettagliati di sicurezza cruciali per i pazienti che considerano questa opzione di trattamento.

Complicanze Precoci: Dove i dati erano disponibili (253/261 pazienti), il 97% ha sperimentato alcune complicanze precoci, sebbene la maggior parte fosse gestibile con cure mediche standard: - Sovraccarico di liquidi (aumento di peso superiore al 2%) si è verificato in quasi tutti i pazienti (218/221, 99%) - Ritenzione idrica/ aumento di peso clinicamente significativo si è verificato in 161/307 pazienti (52%) - Febbre di alto grado durante il condizionamento si è verificata nell'86% dei pazienti (225/261)

Mortalità Correlata al Trattamento: Si sono verificati 5 decessi entro 100 giorni dal trapianto di cellule staminali, rappresentando un tasso di mortalità dell'1,4%. Tutti i decessi si sono verificati in pazienti con disabilità basale avanzata (EDSS mediana: 6,5). Le cause erano principalmente tossicità dal regime di condizionamento che portava a insufficienza cardio-respiratoria o alterazioni del ritmo cardiaco. Due pazienti sono deceduti prima che potesse avvenire la reinfusione delle cellule staminali.

Tra questi cinque pazienti, due avevano SM-PP e tre avevano SM-RR, sebbene i pazienti con SM-RR avessero una durata mediana della malattia di 9 anni dai primi sintomi, suggerendo che probabilmente stavano evolvendo verso la sclerosi multipla secondariamente progressiva.

Decessi Tardivi: Tre ulteriori decessi si sono verificati oltre un anno dopo il trapianto: - Uno dovuto a progressione della SM - Uno dovuto a COVID-19 - Uno con causa sconosciuta (paziente perso al follow-up) Tutti questi pazienti avevano malattia avanzata significativa al trapianto (punteggi EDSS di 6, 6,5 e 7,5).

Effetti Tardivi: Lo studio ha monitorato complicanze a lungo termine: - Nuove neoplasie si sono sviluppate in 5/315 pazienti (1,6%): tumori della pelle (2 pazienti), leucemia linfoblastica acuta a cellule T (1), cancro alla prostata (1) e cancro al seno (1) - Malattie autoimmuni secondarie si sono sviluppate in 24/305 pazienti (7,9%): prevalentemente patologie tiroidee (21 pazienti), piastrinopenia immune (2) e celiachia (1)

Riattivazioni Virali: Il monitoraggio virale ha rivelato risultati importanti: - Riattivazione da CMV si è verificata in 66/307 casi (21%), con riattivazione clinicamente significativa in 47/66 casi (15% dei pazienti con dati) - La riattivazione da CMV era più comune con dosi più elevate di r-ATG >6,0 mg/kg (29% vs. 8%, p = 0,0005) - Riattivazione da EBV si è verificata nel 76% dei pazienti dove è stato eseguito il monitoraggio (235/311) - 15 pazienti (6% di quelli con riattivazione da EBV) hanno richiesto trattamento con rituximab - Nessun caso di malattia da EBV clinicamente significativa si è verificato dopo il 2019 quando è stato implementato il trattamento preventivo con rituximab

Efficacia del Trattamento nel Tempo

Lo studio fornisce prove convincenti dell'efficacia a lungo termine del trapianto di cellule staminali nell'arrestare la progressione della SM.

Sopravvivenza Libera da Progressione Complessiva: L'analisi ha mostrato esiti eccellenti: - 83,5% dei pazienti è rimasto libero da progressione della disabilità a 2 anni dal trapianto - 62,4% è rimasto libero da progressione a 5 anni dal trapianto

Risultati per tipo di SM: Gli esiti variavano significativamente in base al tipo di SM: - I pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione significativamente migliore rispetto a quelli con sclerosi multipla primariamente progressiva (SMPP) (rapporto di rischio 2,07) e sclerosi multipla secondariamente progressiva (SMSP) (rapporto di rischio 1,69) - Anche nel gruppo SMPP, che tipicamente presenta risposte al trattamento più scarse, il 46% dei pazienti non ha avuto progressione della disabilità 5 anni dopo il trapianto

Impatto della dose di ATG: I pazienti che hanno ricevuto dosi più basse di r-ATG (≤6,0 mg/kg) hanno avuto esiti di sopravvivenza libera da progressione significativamente migliori rispetto a quelli che hanno ricevuto dosi più elevate (rapporto di rischio = 2,52, p = 0,0005). Questo effetto era più pronunciato nei pazienti con SMRR.

Impatto delle riattivazioni virali: I pazienti con riattivazione virale da virus di Epstein-Barr (EBV) significativa (superiore a 300.000 copie/mL) e quelli con riattivazioni da citomegalovirus (CMV) hanno mostrato tassi di sopravvivenza libera da progressione più bassi, suggerendo che le complicanze virali possono influenzare gli esiti a lungo termine.

Analisi temporale: Esiti simili sono stati osservati nei pazienti trapiantati prima e dopo il 2013, indicando risultati coerenti nel periodo di studio ventennale.

Implicazioni Cliniche per i Pazienti

Questo ampio studio britannico fornisce solide evidenze del mondo reale a supporto della sicurezza e dell'efficacia del trapianto di cellule staminali per pazienti appropriati con sclerosi multipla.

Per Pazienti con SM Resistenti al Trattamento: I risultati dimostrano che il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (TASCE) può fornire un controllo a lungo termine della malattia per pazienti che non hanno risposto adeguatamente alle terapie convenzionali modificanti la malattia. Il tasso di sopravvivenza libera da progressione del 62,4% a 5 anni è particolarmente rilevante considerando che molti pazienti avevano malattia avanzata e avevano fallito altri trattamenti.

Tempistica del Trattamento: I migliori esiti per i pazienti con SMRR rispetto alle forme progressive suggeriscono che un intervento precoce durante la fase recidivante-remittente può produrre risultati superiori. Tuttavia, anche i pazienti con forme progressive hanno mostrato benefici significativi, con quasi la metà che non mostrava progressione della disabilità a 5 anni.

Considerazioni sulla Sicurezza: Sebbene la procedura comporti rischi (tasso di mortalità dell'1,4% in questo studio), questi devono essere bilanciati con i rischi della progressione incontrollata della SM. Il tasso di mortalità è migliorato significativamente rispetto ai tassi storici del 7,3% grazie ai perfezionamenti nella selezione dei pazienti e nei protocolli di trattamento.

Importanza dell'Esperienza del Centro: La concentrazione delle procedure in centri esperti a Londra e Sheffield ha probabilmente contribuito al favorevole profilo di sicurezza osservato. I pazienti dovrebbero cercare trattamento in centri con notevole esperienza nel trapianto di cellule staminali per SM.

Monitoraggio a Lungo Termine: I risultati evidenziano l'importanza del monitoraggio a lungo termine per gli effetti tardivi, inclusi condizioni autoimmuni secondarie e neoplasie, sebbene questi si siano verificati a tassi relativamente bassi (rispettivamente 7,9% e 1,6%).

Limitazioni dello Studio

Sebbene questo studio fornisca preziosi dati del mondo reale, diverse limitazioni dovrebbero essere considerate:

Disegno Retrospettivo: Come analisi retrospettiva che copre 20 anni, lo studio manca delle condizioni controllate di uno studio randomizzato. I protocolli di trattamento si sono evoluti nel tempo e i criteri di selezione dei pazienti potrebbero essere variati tra i centri.

Dati Mancanti: Alcuni dati erano mancanti per certi pazienti, in particolare per il follow-up a lungo termine. Ad esempio, il monitoraggio dell'EBV non è stato eseguito in 53 casi (14,5%) e alcuni dati sugli effetti tardivi erano incompleti.

Bias di Selezione: I pazienti selezionati per il trapianto probabilmente rappresentavano un sottogruppo specifico con caratteristiche particolari che li rendevano candidati idonei, il che può limitare la generalizzabilità a tutti i pazienti con SM.

Mancanza di un Gruppo di Controllo: Senza un gruppo di controllo di pazienti simili che non hanno ricevuto il trapianto, è difficile determinare esattamente quanto beneficio sia derivato specificamente dalla procedura rispetto ad altri fattori.

Concentrazione Geografica: La concentrazione delle procedure in centri specifici può significare che gli esiti riflettano l'esperienza di quei particolari team piuttosto che ciò che potrebbe essere ottenuto più ampiamente.

Raccomandazioni per i Pazienti

Sulla base dei risultati di questo studio completo, i pazienti con SM che considerano il trapianto di cellule staminali dovrebbero:

1. Cercare una valutazione in centri esperti con team multidisciplinari che includano sia neurologi che ematologi familiarizzati con il trapianto di cellule staminali per SM
2. Considerare attentamente la tempistica - un intervento precoce durante la fase recidivante-remittente può produrre esiti migliori
3. Discutere il protocollo di condizionamento specifico con il proprio team medico, in particolare la dose di ATG, poiché dosi più basse (≤6,0 mg/kg) erano associate a esiti migliori
4. Assicurarsi che un monitoraggio virale completo faccia parte del loro piano di trattamento, in particolare per EBV e CMV
5. Pianificare un follow-up a lungo termine per monitorare potenziali effetti tardivi, inclusi condizioni autoimmuni secondarie e neoplasie
6. Promuovere un accesso migliorato a questo trattamento in tutte le regioni del Regno Unito per affrontare le attuali disparità geografiche
7. Partecipare alla ricerca in corso come lo studio STAR-MS per contribuire a costruire la base di evidenze per questo trattamento

I pazienti dovrebbero avere aspettative realistiche sugli esiti - sebbene molti sperimentino una stabilizzazione a lungo termine della malattia, i risultati individuali variano in base al tipo di SM, durata della malattia, livello di disabilità e altri fattori.

Informazioni sulla Fonte

Titolo Originale dell'Articolo: Trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche per la sclerosi multipla nel Regno Unito: un'analisi retrospettiva ventennale dell'attività e degli esiti ematologici dalla British Society of Blood and Marrow Transplantation and Cellular Therapy (BSBMTCT)

Autori: Majid Kazmi, Paolo A. Muraro, Varun Mehra, Ian Gabriel, Eleonora De Matteis, Gavin Brittain, Alice Mariottini, Richard Nicholas, Eli Silber, Julia Lee, Rachel Pearce, Ruth Paul, Maria Pia Sormani, Alessio Signori, Victoria Potter, Eduardo Olavarria, Ram Malladi, Basil Sharrack, John A. Snowden

Pubblicazione: British Journal of Haematology (2025), DOI: 10.1111/bjh.20199

Nota: Questo articolo divulgativo per pazienti si basa su una ricerca peer-review pubblicata in una rivista medica. È inteso per aiutare i pazienti a comprendere il contenuto scientifico originale ma non dovrebbe sostituire il parere medico professionale. Consultare sempre il proprio team sanitario per le decisioni terapeutiche.