Comprendere il carcinoma mammario luminale B: caratteristiche molecolari, approcci terapeutici e direzioni future

Indice

• Introduzione: una nuova comprensione dei tipi di carcinoma mammario
• Caratteristiche molecolari del carcinoma mammario luminale B
• Definizione del luminale B nella pratica clinica
• Comportamento clinico e prognosi
• Risposta alla chemioterapia
• Risposta alla terapia endocrina
• Implicazioni cliniche per le pazienti
• Limitazioni delle conoscenze attuali
• Direzioni future della ricerca
• Informazioni sulla fonte

Introduzione: una nuova comprensione dei tipi di carcinoma mammario

Nei primi anni 2000, ricerche rivoluzionarie hanno trasformato la nostra comprensione del carcinoma mammario. Gli scienziati hanno scoperto che ciò che una volta era considerato una singola malattia comprende in realtà almeno quattro distinti sottotipi molecolari con caratteristiche, comportamenti e risposte al trattamento differenti. Questi sottotipi molecolari intrinseci sono stati definiti come: basale-simile, arricchito per il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2), e sottotipi luminali A e B.

Studi aggiuntivi hanno ulteriormente separato i carcinomi mammari luminali in due importanti sottogruppi. I tumori luminali A erano caratterizzati da alta espressione di geni correlati agli estrogeni e bassa espressione di geni correlati alla proliferazione. Al contrario, i carcinomi luminali B mostravano minore espressione di geni del recettore degli estrogeni (RE), minore espressione di geni del recettore del progesterone (RP), e maggiore espressione di marcatori di proliferazione e geni associati al ciclo cellulare.

Circa il 20% dei tumori luminali B sono HER2-positivi sia a livello di mRNA che mediante test di immunoistochimica (IHC). Questa distinzione molecolare ha profonde implicazioni su come le pazienti vengono trattate e quali esiti possono aspettarsi.

Caratteristiche molecolari del carcinoma mammario luminale B

Il carcinoma mammario luminale B presenta caratteristiche genetiche uniche che lo distinguono dagli altri sottotipi. I ricercatori hanno identificato specifici pattern di alterazioni del numero di copie geniche (CNAs), cambiamenti di metilazione del DNA e mutazioni somatiche puntiformi che caratterizzano questa forma aggressiva di carcinoma mammario.

Amplificazioni di DNA di alto livello e anomalie cromosomiche si verificano più frequentemente nei carcinomi luminali B rispetto ad altri sottotipi. La scoperta di CNAs genomici ricorrenti ha portato all'identificazione di specifici oncogeni che guidano il comportamento di questo sottotipo. L'oncogene ZNF703, per esempio, induce proliferazione cellulare indipendentemente dalla stimolazione estrogenica ed è associato a esiti clinici peggiori. Questo oncogene stimola geni correlati alle vie di segnalazione WNT e NOTCH, che regolano l'auto-rinnovamento delle cellule iniziatrici del tumore mammario (TIC).

Lo studio METABRIC (Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium), che ha integrato la profilazione genomica e trascrittomica di 2.000 tumori mammari, ha identificato dieci sottotipi molecolari con diversi comportamenti clinici. I carcinomi mammari luminali B si sono raggruppati in diversi di questi cluster integrativi (IntClusts 1, 6 e 9), ciascuno caratterizzato da specifiche anomalie genetiche.

Studi di sequenziamento di nuova generazione hanno ulteriormente chiarito l'unicità molecolare del luminale B:

• Pattern di mutazione: I carcinomi luminali B mostrano minore frequenza di mutazioni PIK3CA (29% vs 45%) e maggiore frequenza di mutazioni TP53 (29% vs 12%) rispetto ai carcinomi luminali A
• Mutazioni GATA3: Si verificano in circa il 15% dei carcinomi luminali B, con tipi di mutazione diversi da quelli riscontrati nei tumori luminali A
• Mutazioni RUNX1: Mutazioni con perdita di funzione in questo gene sono associate a carcinoma mammario scarsamente differenziato e caratteristiche di resistenza endocrina

Queste differenze molecolari confermano che i carcinomi mammari luminali A e B sono entità distinte con specifici driver oncogenici, piuttosto che semplicemente varietà più o meno proliferative di tumori luminali.

Definizione del luminale B nella pratica clinica

Nella pratica clinica quotidiana, i medici utilizzano diversi metodi per identificare il carcinoma mammario luminale B. L'approccio più accurato utilizza classificatori di espressione genica come la firma PAM50, che analizza 50 geni coinvolti nella proliferazione, segnalazione RE, stato HER2 e caratteristiche basali. Questa firma è stata implementata in un test clinico chiamato Prosigna che può essere eseguito su campioni tissutali standard.

Tuttavia, poiché i test molecolari rimangono relativamente costosi e tecnicamente complessi, la maggior parte dei clinici si affida a marcatori surrogati utilizzando l'immunoistochimica (IHC). I ricercatori hanno proposto diverse definizioni basate su IHC per classificare il carcinoma mammario luminale B, concentrandosi principalmente sui marcatori di proliferazione:

Marcatori IHC proposti per la classificazione del luminale B:

• Cheang et al: RE positivo, HER2 negativo, Ki67 ≥ 14%
• Prat et al: RE positivo, RP < 20%, HER2 negativo, Ki67 ≥ 14%
• Goldhirsch et al: RE positivo, HER2 negativo, Ki67 ≥ 14%
• Harbeck et al: RE positivo, HER2 negativo, Ki67 ≥ 20-25%

La sfida nell'uso di Ki67 come marcatore è che la proliferazione esiste su un continuum piuttosto che come un interruttore on/off. Diversi studi hanno raccomandato valori di cut-off che vanno dal 13,25% al 25%, e c'è una significativa variazione nel modo in cui i patologi valutano e interpretano la colorazione Ki67. In uno studio, il tasso di concordanza per la classificazione del grado tra tre diversi patologi era solo del 43%.

Anche lo stato del recettore del progesterone (RP) è stato utilizzato per definire il carcinoma luminale B. Le pazienti con tumori RE-positivi, HER2-negativi con Ki67 ≥ 14% e RP < 20% avevano una prognosi peggiore rispetto a quelle con RP ≥ 20%. L'hazard ratio per la recidiva era 1,96, significando quasi il doppio del rischio.

Comportamento clinico e prognosi

Il carcinoma mammario luminale B dimostra un comportamento clinico aggressivo con prognosi simile ai sottotipi arricchiti per HER2 e basale-simile, mentre il carcinoma mammario luminale A ha un esito più favorevole. Questa differenza si manifesta in distinti pattern di recidiva e metastasi.

Le pazienti con carcinoma luminale B sperimentano tassi di recidiva aumentati nei primi cinque anni dopo la diagnosi. In uno studio su 831 pazienti linfonodo-negative non trattate, l'hazard ratio per metastasi precoci (entro 5 anni) era 2,86 rispetto ai carcinomi luminali A. Ciò significa che le pazienti luminali B avevano quasi il triplo del rischio di metastasi precoci.

Anche il pattern di diffusione metastatica differisce tra i sottotipi. I carcinomi luminali B mostrano predilezione per metastasi ossee e, in minor misura, polmonari. Mentre i carcinomi luminali A si diffondono frequentemente anche all'osso, mostrano minore frequenza di metastasi ad altri siti.

Le firme di profilazione dell'espressione genica forniscono informazioni prognostiche oltre i parametri clinicopatologici standard. La maggior parte dei tumori luminali A sono classificati come a basso rischio genomico, mentre i carcinomi luminali B sono spesso classificati come ad alto rischio genomico. Molti studi hanno mostrato che nonostante una piccola sovrapposizione nei loro geni costitutivi, queste firme prognostiche mostrano significativa sovrapposizione nelle loro prestazioni perché misurano principalmente pattern di proliferazione.

Risposta alla chemioterapia

La maggior parte dei carcinomi luminali B sono classificati come aventi punteggi di recidiva elevati dal test Oncotype DX. Lo studio NSABP B-20 ha mostrato che le pazienti con punteggi di recidiva elevati (≥31) traevano sostanziale beneficio dalla chemioterapia aggiunta al tamoxifene, con un hazard ratio di 0,26 per la recidiva e una diminuzione assoluta del tasso di recidiva a distanza del 27,6%.

Negli studi neoadiuvanti, i tumori luminali generalmente mostrano tassi di risposta patologica completa (pCR) più bassi rispetto ai carcinomi mammari arricchiti per HER2 e triplo-negativi. I tassi di pCR per i carcinomi luminali B in multiple studi variavano dall'1,4% al 15%, rispetto al 22-55% per i tumori HER2-positivi e al 27-67% per i carcinomi basali-simili.

Nonostante i relativamente bassi tassi di pCR, la chemioterapia neoadiuvante appare efficace nel ridurre il volume tumorale nei carcinomi luminali B. Tumori con valori elevati di firma prognostica secondo diversi classificatori di espressione genica sono associati a maggiore probabilità di pCR.

Il panel di consenso di St. Gallen ha raccomandato che sia le antracicline che i taxani dovrebbero essere inclusi nei regimi chemioterapici per il carcinoma mammario luminale B. Tre importanti studi prospettici randomizzati—MINDACT, TAILORx e RxPONDER—stanno attualmente testando l'utilità delle firme geniche nel predire il beneficio dalla chemioterapia adiuvante nel carcinoma mammario RE-positivo, con risultati attesi tra il 2015 e il 2017.

Risposta alla terapia endocrina

L'evidenza a supporto del beneficio relativamente minore dalla terapia endocrina nel sottotipo luminale B proviene da diversi studi importanti. Una meta-analisi EBCTCG ha mostrato piccoli benefici con il tamoxifene in pazienti con bassi livelli di RE. Nel trial BIG 1-98, le pazienti con livelli più bassi di RE avevano una sopravvivenza libera da malattia peggiore rispetto a quelle con alti livelli di RE.

Cambiamenti dinamici nell'espressione di Ki67 durante la terapia endocrina possono predire gli esiti nel carcinoma mammario luminale. Nel trial IMPACT, le pazienti con maggiore espressione di Ki67 dopo 2 settimane di terapia endocrina avevano prognosi peggiore, e questo era particolarmente evidente nei tumori luminali B-simili.

Il trial POETIC sta attualmente valutando se i livelli di Ki67 dopo 2 settimane di terapia con inibitore dell'aromatasi possono predire l'esito a lungo termine meglio del Ki67 basale. I risultati preliminari mostrano che il Ki67 durante il trattamento è effettivamente un predittore più forte della sopravvivenza libera da recidiva.

Studi che confrontano diversi agenti endocrini mostrano risultati misti nelle pazienti luminali B:

• Nel trial ATAC, le pazienti RE-positive/RP-negative hanno ottenuto maggiore beneficio relativo dall'anastrozolo rispetto al tamoxifene (HR 0,42)
• In BIG 1-98, l'alto Ki67 prediceva maggiore efficacia del letrozolo rispetto al tamoxifene (HR 0,53)
• Tuttavia, utilizzando la definizione surrogata di luminale B, non è stata osservata differenza tra tamoxifene e letrozolo

La sovraespressione HER2-positiva aumenta il rischio di recidiva di malattia (rischio relativo 1,42) indipendentemente dal tipo di trattamento ormonale, suggerendo nessun beneficio aggiuntivo dagli inibitori dell'aromatasi rispetto al tamoxifene in questo sottogruppo.

Implicazioni cliniche per le pazienti

Per le pazienti con diagnosi di carcinoma mammario luminale B, questa ricerca ha diverse importanti implicazioni. Primo, una accurata sottotipizzazione è cruciale per determinare appropriate strategie di trattamento. Le pazienti dovrebbero discutere test completi sui biomarcatori con i loro oncologi, incluso lo stato di RE, RP, HER2 e Ki67, e considerare la profilazione dell'espressione genica quando appropriato.

Le decisioni terapeutiche dovrebbero riflettere la natura aggressiva della malattia luminale B. La maggior parte delle pazienti trarrà beneficio dalla chemioterapia in aggiunta alla terapia endocrina, particolarmente quelle con punteggi di recidiva elevati o indici di proliferazione alti. La combinazione di antracicline e taxani è spesso raccomandata.

La terapia endocrina rimane fondamentale, ma le pazienti dovrebbero comprendere che i carcinomi luminali B possono mostrare resistenza relativa al solo trattamento ormonale. Monitorare la risposta attraverso cambiamenti del Ki67 dopo terapia endocrina a breve termine può aiutare a predire gli esiti a lungo termine e guidare gli aggiustamenti terapeutici.

Le pazienti con malattia luminale B HER2-positiva possono trarre beneficio dal targeting duale sia delle vie ormonali che HER2. Trial clinici sono in corso per identificare strategie di combinazione ottimali per queste pazienti.

Limitazioni delle Conoscenze Attuali

Diverse importanti limitazioni influenzano la nostra attuale comprensione del carcinoma mammario luminale B. La mancanza di criteri standardizzati per definire questo sottotipo crea confusione sia nella ricerca che nella pratica clinica. Studi diversi utilizzano diversi valori di cutoff per Ki67 (che variano dal 14% al 25%) e si osserva una significativa variabilità inter-operatorio nella valutazione di Ki67.

La maggior parte delle evidenze proviene da analisi retrospettive o da analisi di sottogruppi di studi più ampi non specificamente disegnati per studiare il carcinoma luminale B. Ciò limita la solidità delle conclusioni che si possono trarre riguardo alle strategie terapeutiche ottimali.

I contributi relativi della proliferazione, dello stato di HER2 e dell'espressione dei recettori ormonali nel fenotipo luminale B non sono completamente compresi. Questi fattori possono avere implicazioni diverse per la risposta al trattamento e la prognosi, ma gli attuali sistemi di classificazione spesso li combinano.

I dati a lungo termine sugli esiti terapeutici specifici per i pazienti con luminale B sono limitati, in particolare per quanto riguarda i nuovi farmaci a bersaglio molecolare e le terapie combinate.

Direzioni Future della Ricerca

Diversi sforzi di ricerca in corso mirano a superare le attuali limitazioni e migliorare gli esiti per le pazienti con carcinoma mammario luminale B. I risultati di tre importanti studi—MINDACT, TAILORx e RxPONDER—forniranno informazioni cruciali sull'uso delle firme geniche per guidare le decisioni di chemioterapia nella malattia ER-positiva.

La ricerca su farmaci a bersaglio molecolare è particolarmente promettente per le pazienti con luminale B. Sono in corso studi che investigano farmaci mirati a specifiche vie alterate in questo sottotipo, tra cui:

• Inibitori della via PI3K/AKT/mTOR
• Inibitori di CDK4/6
• Inibitori di FGFR
• Inibitori di HDAC

Le strategie di combinazione che colpiscono simultaneamente multiple vie potrebbero superare la relativa resistenza endocrina osservata nei carcinomi luminali B. Diversi studi stanno testando la terapia endocrina combinata con farmaci a bersaglio molecolare sia in ambito precoce che avanzato.

L'affinamento dei sistemi di classificazione utilizzando dati genomici integrati potrebbe portare a una stratificazione più precisa dei pazienti. Lo sviluppo di test standardizzati e riproducibili per la valutazione della proliferazione rimane una priorità sia per la ricerca che per la pratica clinica.

Informazioni sulla Fonte

Titolo Originale dell'Articolo: Carcinoma Mammario Luminale B: Caratterizzazione Molecolare, Gestione Clinica e Prospettive Future

Autori: Felipe Ades, Dimitrios Zardavas, Ivana Bozovic-Spasojevic, Lina Pugliano, Debora Fumagalli, Evandro de Azambuja, Giuseppe Viale, Christos Sotiriou e Martine Piccart

Pubblicazione: Journal of Clinical Oncology, Volume 32, Numero 25, 1 Settembre 2014

Nota: Questo articolo divulgativo si basa su una ricerca revisionata tra pari originariamente pubblicata sul Journal of Clinical Oncology. Preserva tutti i risultati significativi, i dati e le conclusioni della pubblicazione scientifica, rendendo al contempo le informazioni accessibili a pazienti istruiti.