Comprensione dei Tumori Neuroendocrini Polmonari: Una Guida Completa per il Paziente

Indice

• Introduzione ai Tumori Neuroendocrini Polmonari
• Metodologia della Ricerca
• Quanto Sono Comuni Questi Tumori?
• Tipi e Gradi dei Tumori Neuroendocrini Polmonari
• Lesioni Precancerose
• Sintomi e Caratteristiche Cliniche
• Stadiazione di Questi Tumori
• Caratteristiche Molecolari e Biologiche
• Approcci Diagnostici
• Opzioni di Trattamento
• Implicazioni per i Pazienti
• Limitazioni dello Studio
• Raccomandazioni per i Pazienti
• Informazioni sulla Fonte

Introduzione ai Tumori Neuroendocrini Polmonari

I tumori neuroendocrini polmonari (TNEP) sono un gruppo di tumori rari che si sviluppano da cellule specializzate chiamate cellule neuroendocrine. Queste cellule particolari presentano caratteristiche sia delle cellule nervose che di quelle produttrici di ormoni, e nei polmoni sono note come cellule di Kulchitsky o cellule argentaffini.

Questi tumori furono descritti per la prima volta all'inizio del Novecento da Siegfried Oberndorfer, che notò che tendevano a crescere più lentamente dei tumori tipici. Il polmone è in realtà la seconda sede più comune per i tumori neuroendocrini nel corpo, dopo il tratto gastrointestinale. I TNEP rappresentano circa il 25% di tutti i tumori neuroendocrini e circa l'1-2% di tutti i tumori polmonari, sebbene alcuni esperti ritengano che possano rappresentare fino al 20% dei casi di tumore polmonare.

Ciò che rende questi tumori particolarmente impegnativi è la loro enorme variabilità. Spaziano da tumori a crescita molto lenta e poco aggressivi a tumori estremamente aggressivi che si diffondono rapidamente. Questo ampio spettro di comportamento significa che una diagnosi e una classificazione accurate sono assolutamente essenziali per determinare l'approccio terapeutico corretto e prevedere gli esiti.

Metodologia della Ricerca

Questo articolo si basa su una revisione sistematica della letteratura medica disponibile pubblicata tra il 1981 e il 2020. I ricercatori hanno iniziato cercando nei database medici utilizzando parole chiave specifiche relative ai tumori neuroendocrini polmonari.

Inizialmente, hanno identificato 103 studi potenzialmente rilevanti. Dopo aver applicato criteri rigorosi—inclusa l'esclusione di articoli non scritti in inglese e di quelli di cui il testo completo non era disponibile—hanno ridotto questo numero a 78 studi di alta qualità che sono stati analizzati approfonditamente per questa revisione completa.

Il team di ricerca includeva specialisti di vari campi medici, tra cui chirurgia toracica, medicina interna, chirurgia cardiovascolare, anestesiologia e ginecologia, riunendo competenze diverse per fornire un quadro completo di questi tumori complessi.

Quanto Sono Comuni Questi Tumori?

I tumori neuroendocrini polmonari sono considerati tumori rari. I tassi di incidenza variano a seconda del tipo specifico di tumore:

• I carcinoidi polmonari hanno un'incidenza di 0,2-2 casi per 100.000 persone sia negli Stati Uniti che nell'Unione Europea
• La ricerca ha mostrato un allarmante aumento dell'incidenza fino al 6% all'anno per i TNEP
• Uno studio statunitense tra il 2004 e il 2014 ha rilevato un aumento annuale del 7% dei casi di TNEP
• Un altro studio statunitense ha mostrato che l'incidenza è aumentata da 1,09 per 100.000 nel 1990 a 5,25 per 100.000 nel 2004

Questo aumento sembra essere principalmente guidato da più casi di tumori carcinoidi piuttosto che dai tipi più aggressivi. I tumori polmonari nel complesso consistono per il 75-80% di tumori neuroendocrini, con la seguente suddivisione:

• L'1-2% sono tumori carcinoidi
• Il 3% sono carcinomi neuroendocrini a grandi cellule (LCNEC)
• Il 15-20% sono carcinomi polmonari a piccole cellule (SCLC)

I carcinoidi polmonari compaiono tipicamente tra la 4a e la 6a decade di vita, con un'età media di 45 anni. Interessante notare che sono i tumori polmonari primari più comuni nei bambini e negli adolescenti. A differenza di altri tumori polmonari, il fumo non è un fattore di rischio significativo per i tumori carcinoidi, sebbene sia fortemente associato a SCLC e LCNEC.

I carcinoidi tipici sono circa 10 volte più comuni di quelli atipici, ma i carcinoidi atipici metastatizzano nel 50% dei casi. Circa il 28% dei pazienti con TNEP presenta metastasi sincrone (diffusione del cancro rilevata contemporaneamente al tumore primario) alla diagnosi.

Tipi e Gradi dei Tumori Neuroendocrini Polmonari

L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha stabilito un sistema di classificazione che raggruppa i tumori neuroendocrini polmonari in quattro categorie principali basate su specifiche caratteristiche microscopiche:

Carcinoide Tipico (CT): Sono tumori con aspetto carcinode al microscopio, con meno di 2 divisioni cellulari (mitosi) per area di 2 mm² (equivalente a 10 campi microscopici ad alto ingrandimento), nessuna necrosi (tessuto morto) e dimensioni di 0,5 cm o maggiori.

Carcinoide Atipico (CA): Presentano morfologia carcinode ma con 2-10 mitosi per 2 mm² o presenza di necrosi (tipicamente a pattern puntiforme).

Carcinoma Neuroendocrino a Grandi Cellule (LCNEC): Mostrano pattern neuroendocrini (grappoli organoidi, palizzate, cellule trabecolari) con un alto tasso mitotico di più di 11 per 2 mm² (mediana di 70), spesso con ampie aree di necrosi. Le cellule sono grandi con basso rapporto nucleo-citoplasma.

Carcinoma Polmonare a Piccole Cellule (SCLC): Consistono di piccole cellule con scarso citoplasma, cromatina fine granulare, nucleoli assenti e un altissimo tasso mitotico (mediana di 80 per 2 mm²) con frequenti ampie zone di necrosi.

Nel 2018, esperti dell'OMS e dell'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro hanno stabilito un sistema di grading:

• G1: Carcinoma neuroendocrino ben differenziato (carcinoide tipico)
• G2: Carcinoma neuroendocrino moderatamente differenziato (carcinoide atipico)
• G3: Carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato (include LCNEC e SCLC)

Alcuni ricercatori hanno proposto di categorizzare ulteriormente i tumori neuroendocrini di alto grado in tre tipi basati su caratteristiche molecolari: NET primari aggressivi di alto grado (70-75% di SCLC), NET secondari di alto grado (20-25% di TNEP) e NET indolenti (5% di TNEP, inclusi alcuni carcinoidi in donne e pazienti giovani).

Lesioni Precancerose

La ricerca suggerisce che alcuni TNEP possono svilupparsi da condizioni preesistenti chiamate lesioni precursori. La più riconosciuta di queste è l'iperplasia delle cellule neuroendocrine polmonari, che si trova spesso in pazienti con malattie polmonari croniche come bronchiectasie, bronchiolite obliterante e malattia interstiziale polmonare.

In circa il 25% dei casi di tumore carcinoide, i medici riscontrano iperplasia neuroendocrina nel tessuto polmonare circostante il tumore. Quando questa proliferazione cellulare forma noduli più piccoli di 0,5 cm, viene chiamata "tumorlet". Questi non mostrano mitosi o necrosi al microscopio e hanno un basso indice Ki67 (un marcatore di proliferazione cellulare).

Un'altra condizione chiamata iperplasia neuroendocrina cellulaire diffusa idiopatica (DIPNECH) coinvolge fibrosi e piccoli aggregati nodulari di cellule neuroendocrine. Questa condizione appare più spesso nelle donne e nei pazienti con bronchiolite obliterante. Circa il 5% dei casi di carcinoide tipico e atipico è associato a neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN-1), una sindrome genetica.

Alcuni tumori mostrano "differenziazione multidirezionale", il che significa che contengono diversi tipi di cellule come cellule produttrici di muco o cellule squamose insieme ai componenti neuroendocrini, il che spiega le forme miste di TNEP che a volte si verificano.

Sintomi e Caratteristiche Cliniche

I sintomi che i pazienti sperimentano con i TNEP dipendono dalla localizzazione, dal tipo, dalle dimensioni e dall'aggressività del tumore. Le manifestazioni cliniche più comuni dei tumori carcinoidi includono:

• Tosse
• Mancanza di respiro (dispnea)
• Infezioni respiratorie ricorrenti
• Emissione di sangue con la tosse (emottisi)

I TNEP periferici (quelli più esterni nei polmoni) sono generalmente asintomatici e spesso vengono scoperti accidentalmente durante imaging per altri motivi. In base alla loro attività ormonale, questi tumori rientrano in due categorie:

Tumori funzionanti (secernenti): Producono ormoni o precursori ormonali. Più del 90% dei TNEP sono non funzionanti, ma quando secernono ormoni, possono causare sindromi specifiche:

• Secrezione di ormone adrenocorticotropo (ACTH) che porta alla sindrome di Cushing
• Secrezione di ormone antidiuretico (ADH) che causa sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (SIADH)
• Secrezione di serotonina che porta alla sindrome carcinoide

Tumori non funzionanti: Non producono ormoni significativi.

Alcune sindromi paraneoplastiche (condizioni causate dal cancro ma non da invasione tumorale diretta) sono associate ai TNEP, inclusa la sindrome miastenica di Lambert-Eaton e la sindrome cerebellare con encefalite limbica.

Stadiazione di Questi Tumori

La stadiazione dei tumori neuroendocrini polmonari segue lo stesso sistema TNM utilizzato per altri tumori polmonari, come raccomandato dalla 7a edizione dell'Unione Internazionale Contro il Cancro/Comitato Americano per il Cancro (UICC/AJCC). Questo sistema si applica a tutti i tipi di TNEP, inclusi carcinoide tipico, carcinoide atipico, LCNEC e SCLC.

Il sistema TNM valuta tre aspetti:

• T (Tumore): Dimensioni ed estensione del tumore principale
• N (Linfonodi): Se il cancro si è diffuso ai linfonodi vicini
• M (Metastasi): Se il cancro si è diffuso ad organi distanti

Questa stadiazione è cruciale perché aiuta a determinare le opzioni di trattamento e a prevedere la prognosi. Tutti i tipi di TNEP possono metastatizzare ai linfonodi e ad altri organi, sebbene la probabilità vari significativamente in base al tipo di tumore.

Caratteristiche Molecolari e Biologiche

Comprendere le caratteristiche molecolari dei TNEP è diventato sempre più importante per la diagnosi e il trattamento. I marcatori immunologici aiutano i medici a differenziare tra i tipi di tumore:

I marcatori più comunemente utilizzati includono cromogranina A, sinaptofisina, CD56 ed enolasi neurospecifica (NSE). L'antigene Ki-67 è particolarmente utile per distinguere tra NET ben differenziati e scarsamente differenziati. I ricercatori hanno scoperto che considerare i livelli di Ki-67 insieme all'indice mitotico e alla presenza di necrosi porta a una diagnosi più accurata.

Alcuni studi hanno identificato una categoria di "carcinoide altamente proliferativo" con Ki-67 superiore al 20% ma indice mitotico inferiore a 10 per mm². Marcatori specifici per localizzazione includono TTF1 per i tumori polmonari, CDX2 per i tumori intestinali e ISL e PAX8 per i tumori pancreatici e rettali.

Studi genetici hanno rivelato pattern importanti:

• SCLC risulta positivo per TTF1 in oltre il 90% dei casi
• Le mutazioni dei geni TP53 e RB1 aiutano a differenziare i sottotipi di LCNEC
• La perdita di RB1 si verifica nell'80-100% dei NET di alto grado
• Sono stati identificati due sottotipi molecolari di LCNEC: Tipo I con mutazioni TP53 e STK11/KEAP1 (37% dei casi) e Tipo II con inattivazione di TP53 e RB1 (42% dei casi)

PD-L1, una proteina che aiuta le cellule tumorali a eludere il sistema immunitario, è presente nel 10,4% dei casi di LCNEC e nel 5,8% dei casi di SCLC, ma non nei carcinoidi bronchiali. Ciò ha importanti implicazioni per i trattamenti immunoterapici.

Altri marcatori promettenti in fase di studio includono le citochine CXCL-12 per i carcinoidi atipici, la stathmin-1 per i tumori di alto grado, la Nestin per differenziare il LCNEC dai carcinoidi e l'espressione genica DLL3 nel LCNEC e nel SCLC.

Esami del sangue che mostrano bassi livelli di 5-HIAA (un prodotto di degradazione della serotonina) con elevata cromogranina A possono indicare una prognosi peggiore. Anche i marcatori infiammatori come il rapporto neutrofili-linfociti (NLR, dall'inglese Neutrophil-Lymphocyte Ratio) e la lattato deidrogenasi (LDH) possono fornire informazioni prognostiche.

Approcci Diagnostici

La diagnosi dei tumori neuroendocrini polmonari (LNET) richiede un approccio multifattoriale. Oltre il 40% dei casi viene scoperto incidentalmente durante radiografie del torace di routine. La tecnica di imaging gold standard è la tomografia computerizzata (TC) toracica con mezzo di contrasto.

Per una migliore rilevazione dei NET ben differenziati, la tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo con tracciante 99mTc-Tektrotyd che mira ai recettori della somatostatina si è dimostrata altamente efficace. Per i NET di basso grado, la tomografia a emissione di positroni con 68Ga-DOTANOC (PET-TC) mostra una sensibilità superiore.

La PET-TC con 18-fluorodesossiglucosio è molto utile per rilevare i NET di grado basso e intermedio, con sensibilità pari ad altre tecniche PET. La PET con recettori della somatostatina è particolarmente preziosa per identificare la malattia metastatica.

La broncoscopia è estremamente utile per diagnosticare tutte le forme di NET, in particolare quelle con coinvolgimento bronchiale. È una procedura sicura e rimane il metodo più comunemente utilizzato per ottenere campioni tissutali per la diagnosi definitiva.

Il processo diagnostico tipicamente comprende:

1. Esami di imaging per localizzare il tumore
2. Biopsia per ottenere campioni tissutali
3. Esame microscopico da parte di un patologo
4. Colorazione immunoistochimica per identificare marcatori specifici
5. A volte test genetici per guidare le decisioni terapeutiche

Opzioni di Trattamento

L'obiettivo principale del trattamento per i LNET localizzati è la rimozione chirurgica completa quando possibile. L'approccio chirurgico specifico dipende da fattori come dimensioni, sede e tipo del tumore.

Per i LNET avanzati che non possono essere rimossi completamente con la chirurgia, le opzioni di trattamento includono:

• Analoghi della somatostatina per controllare i sintomi correlati agli ormoni
• Everolimus per i tumori progressivi
• Terapia radiorecettoriale peptidica (PRRT, dall'inglese Peptide Receptor Radionuclide Therapy) per i tumori che esprimono recettori della somatostatina
• Regimi chemioterapici simili a quelli utilizzati per il carcinoma polmonare a piccole cellule
• Immunoterapia per i tumori che esprimono PD-L1

La pianificazione del trattamento richiede un team multidisciplinare che includa chirurghi toracici, oncologi medici, radioterapisti, pneumologi e patologi per creare strategie terapeutiche individualizzate basate sulle caratteristiche del tumore e sullo stato di salute generale del paziente.

Implicazioni Cliniche per i Pazienti

Questa revisione completa evidenzia diversi punti importanti per i pazienti con diagnosi di tumori neuroendocrini polmonari:

Innanzitutto, è cruciale comprendere che i LNET rappresentano un gruppo eterogeneo di tumori con comportamenti ed esiti molto diversi. Ottenere una diagnosi accurata del tipo specifico e del grado del tumore è essenziale per determinare l'approccio terapeutico più appropriato.

In secondo luogo, l'incidenza crescente di questi tumori significa che maggiore attenzione della ricerca è rivolta alla loro comprensione e allo sviluppo di trattamenti migliori. La caratterizzazione molecolare di questi tumori sta portando a terapie più mirate che possono migliorare gli esiti riducendo gli effetti collaterali.

In terzo luogo, la natura complessa di questi tumori richiede cure in centri con esperienza nella gestione dei tumori neuroendocrini. L'approccio multidisciplinare che coinvolge più specialisti garantisce che tutti gli aspetti della malattia siano affrontati in modo completo.

Infine, i pazienti dovrebbero sapere che le strategie terapeutiche si evolvono continuamente man mano che la ricerca rivela nuove intuizioni su questi tumori. Partecipare a studi clinici quando appropriato può fornire accesso a trattamenti all'avanguardia contribuendo al contempo alla conoscenza medica.

Limitazioni dello Studio

Sebbene questa revisione fornisca preziose informazioni, è importante riconoscerne i limiti. In quanto revisione della letteratura piuttosto che ricerca originale, è soggetta a bias di pubblicazione—la tendenza per cui gli studi con risultati positivi vengono pubblicati più frequentemente di quelli con risultati negativi.

Gli studi inclusi coprono quattro decenni, durante i quali i criteri diagnostici, i sistemi di classificazione e gli approcci terapeutici sono evoluti significativamente. Questa eterogeneità rende difficili i confronti diretti tra studi più vecchi e più recenti.

Inoltre, la rarità di questi tumori significa che la maggior parte degli studi includeva numeri relativamente piccoli di pazienti, il che può limitare la potenza statistica dei risultati. Molti studi erano retrospettivi (analisi di dati esistenti) piuttosto che prospettici (monitoraggio dei pazienti nel tempo), il che introduce potenziali bias.

Infine, i rapidi progressi nei test molecolari e nelle terapie mirate significano che alcune informazioni, in particolare riguardanti gli approcci terapeutici, potrebbero diventare obsolete relativamente rapidamente con l'emergere di nuove ricerche.

Raccomandazioni per i Pazienti

Sulla base di questa revisione completa, ecco importanti raccomandazioni per i pazienti:

1. Cercare cure specializzate: Data la complessità e rarità dei LNET, è fortemente raccomandato il trattamento in centri con esperienza nei tumori neuroendocrini.
2. Assicurare test completi: Assicurarsi che il percorso diagnostico includa appropriate colorazioni immunoistochimiche e potenzialmente test molecolari per classificare accuratamente il tumore.
3. Discutere tutte le opzioni terapeutiche: In base al tipo specifico e allo stadio del tumore, discutere le opzioni chirurgiche, le terapie mediche e i trattamenti emergenti come le terapie mirate e l'immunoterapia.
4. Valutare la consulenza genetica: Poiché circa il 5% dei casi di carcinoide è associato alla sindrome MEN-1, la consulenza genetica può essere appropriata, specialmente in caso di familiarità per disturbi endocrini.
5. Informarsi sugli studi clinici: Chiedere informazioni sugli studi clinici disponibili che potrebbero offrire accesso a nuovi trattamenti promettenti.
6. Cercare supporto: Connettersi con organizzazioni di supporto per pazienti focalizzate sui tumori neuroendocrini per risorse aggiuntive e supporto comunitario.
7. Mantenere il follow-up: Questi tumori richiedono monitoraggio a lungo termine anche dopo un trattamento iniziale di successo, poiché alcuni possono recidivare anni dopo.

Informazioni sulla Fonte

Titolo Originale dell'Articolo: Tumori neuroendocrini polmonari: una revisione sistematica della letteratura (Review)

Autori: Cornel Savu, Alexandru Melinte, Camelia Diaconu, Ovidiu Stiru, Florentina Gherghiceanu, Ștefan Dragoș Octavian Tudorica, Oana Clementina Dumitrașcu, Angelica Bratu, Irena Balescu, Nicolae Bacalbasa

Pubblicazione: Experimental and Therapeutic Medicine 23: 176, 2022

Ricevuto: 25 giugno 2021; Accettato: 27 luglio 2021

DOI: 10.3892/etm.2021.11099

Questo articolo a misura di paziente si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria ed è stato sviluppato per aiutare i pazienti a comprendere informazioni mediche complesse sui tumori neuroendocrini polmonari. Consultare sempre il proprio team sanitario per consigli personalizzati sulla propria situazione specifica.