Comprendere la Proteina C-Reattiva: Marcatore di Rischio vs. Causa nelle Malattie Cardiache

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• La PCR come Marcatori di Rischio, Non Causa
• Errori nella Ricerca Iniziale sulla PCR
• Evidenze Genetiche Contro la Causalità
• Il Vero Ruolo Biologico della PCR
• La PCR Peggiora il Danno da Infarto
• Sviluppo di Farmaci e Bersaglio Terapeutico
• Trascrizione Completa

La PCR come Marcatori di Rischio, Non Causa

Il Dottor Mark Pepys, MD, fa una distinzione cruciale tra un marcatore di rischio e un fattore di rischio nelle malattie cardiovascolari. Un fattore di rischio, come il colesterolo, contribuisce direttamente al processo patologico. Abbassare il colesterolo protegge dall'aterosclerosi. Al contrario, la proteina C-reattiva è solo un marcatore di rischio modestamente significativo. Il Dottor Mark Pepys, MD, sottolinea che questa distinzione è una questione scientifica seria, non solo semantica. La confusione tra associazione e causalità ha portato a un diffuso fraintendimento sul ruolo della PCR nella salute cardiaca.

Errori nella Ricerca Iniziale sulla PCR

Il Dottor Mark Pepys, MD, spiega come gli studi epidemiologici iniziali abbiano prodotto risultati fuorvianti. Questi trial coinvolgevano migliaia di persone ma avevano un numero molto ridotto di eventi di infarto effettivi. Ciò ha permesso anomalie statistiche che suggerivano un'associazione incredibilmente alta tra la PCR basale e futuri infarti. Quando la ricerca si è ampliata per includere centinaia di migliaia di partecipanti nelle meta-analisi, l'associazione si è rivelata molto più debole. Il Dottor Mark Pepys, MD, nota che associazioni altrettanto deboli si trovano con altri marcatori infiammatori come l'albumina bassa o la VES, indicando nulla di specifico per la PCR.

Ulteriore confusione è derivata da esperimenti in vitro imperfetti. La PCR di origine commerciale era spesso impura e contaminata con lipopolisaccaride batterico, un potente agente pro-infiammatorio. Quando questa PCR contaminata veniva applicata alle cellule, causava una forte risposta infiammatoria. I ricercatori hanno attribuito erroneamente questo effetto alla PCR stessa. Il Dottor Anton Titov, MD, discute questi risultati con il Dottor Pepys, che evidenzia l'importanza di reagenti puri nella ricerca medica.

Evidenze Genetiche Contro la Causalità

L'evidenza più definitiva contro il ruolo causale della PCR nelle malattie cardiache proviene dall'epidemiologia genetica, in particolare dalla randomizzazione mendeliana. Il Dottor Mark Pepys, MD, descrive come alcuni geni controllino il livello basale di PCR di un individuo. Alcune persone hanno naturalmente una PCR bassa intorno a 0,1 mg/L, mentre altre hanno un livello basale vicino a 5 mg/L. Se la PCR fosse un fattore causale, le persone con geni per una PCR più alta avrebbero un'incidenza significativamente maggiore di malattie cardiovascolari. Tuttavia, ampi studi genetici non mostrano alcuna relazione tra questi geni che controllano la PCR e il rischio di infarti o ictus. Ciò fornisce una prova inequivocabile che la PCR non causa eventi cardiovascolari.

Il Vero Ruolo Biologico della PCR

Il Dottor Mark Pepys, MD, chiarisce la reale funzione biologica della proteina C-reattiva. La PCR è una proteina legante, strettamente correlata al componente sierico P dell'amiloide (SAP). Riconosce e si lega ai residui di fosfocolina esposti sulle membrane di cellule morte o danneggiate. Questo legame attiva il sistema del complemento, una parte del sistema immunitario responsabile della clearance dei detriti cellulari e dei patogeni. In questa capacità, la PCR agisce come uno spazzino utile, aiutando l'organismo a ripulire dopo un danno o la morte cellulare. Questo processo è una parte naturale dei meccanismi di difesa e riparazione dell'organismo.

La PCR Peggiora il Danno da Infarto

Nonostante il suo ruolo utile nella clearance dei detriti, il Dottor Mark Pepys, MD, e il suo team hanno fatto una scoperta fondamentale nel 1999. Nel contesto di un evento acuto come un infarto, l'attività della PCR diventa dannosa. Durante un infarto miocardico, un'arteria coronarica ostruita causa la morte delle cellule muscolari cardiache per mancanza di ossigeno. La PCR si lega a queste cellule morenti e attiva il sistema del complemento. Questa attivazione amplifica significativamente la risposta infiammatoria, aumentando notevolmente le dimensioni dell'infarto e il danno risultante. Il team del Dottor Pepys ha validato questo meccanismo in modelli animali, mostrando che l'infusione di PCR umana in ratti con infarti indotti peggiorava notevolmente il danno in modo complemento-dipendente.

Sviluppo di Farmaci e Bersaglio Terapeutico

Questa scoperta ha validato la PCR come un promettente bersaglio terapeutico per condizioni acute. Il Dottor Mark Pepys, MD, spiega che il suo team si è impegnato a sviluppare un farmaco in grado di bloccare il legame della PCR con le cellule danneggiate. L'obiettivo era ridurre il danno mediato dal complemento durante un infarto o un ictus. Hanno creato con successo una famiglia di composti candidati che funzionavano molto efficacemente in modelli animali. Questi farmaci erano progettati per l'infusione endovenosa, rendendoli adatti a pazienti ospedalizzati che sperimentano eventi acuti.

Tuttavia, il percorso di sviluppo dei farmaci è notoriamente difficile. Il Dottor Anton Titov, MD, e il Dottor Pepys discutono le immense sfide. I composti iniziali erano estremamente difficili da purificare sulla larga scala richiesta per la produzione farmaceutica. Ciò ha fermato il loro sviluppo. Il Dottor Mark Pepys, MD, nota che il suo team è ora profondamente impegnato nel tentativo di inventare nuove molecole più sviluppabili che possano ottenere lo stesso effetto terapeutico—bloccare la PCR per limitare il danno tissutale—ma che possano essere prodotte come farmaci stabili e convenienti.

Trascrizione Completa

Dottor Anton Titov, MD: La PCR [Proteina C-Reattiva] è un "fattore di rischio" per le malattie cardiache?

Dottor Mark Pepys, MD: La Proteina C-Reattiva è infatti un marcatore di rischio modestamente significativo per le malattie cardiovascolari. Ma quella storia è stata enormemente sopravvalutata. La gente ha iniziato a parlare della PCR come di un "fattore di rischio". Un "fattore di rischio" è qualcosa che contribuisce effettivamente alla malattia. Il colesterolo è un fattore di rischio. Sappiamo che il colesterolo causa aterosclerosi. Se hai troppo colesterolo, allora sviluppi aterosclerosi. Abbassi il colesterolo, allora proteggi dall'aterosclerosi.

Ancora una volta, giocando liberamente con le parole! Non è solo giocare con le parole. È anche un grave errore scientifico: la confusione tra associazione e causalità. La gente ha fatto trial clinici epidemiologici che sembravano ampi perché coinvolgevano migliaia di persone. Ma il numero di eventi, il numero di infarti in essi, per esempio, era molto piccolo.

Ora, non importa se hai 10.000 persone in un trial clinico. Se hai solo un centinaio di infarti in un trial clinico, allora puoi dividerli in quintili in base a quale fosse la loro PCR un anno prima o 10 anni prima. Puoi ottenere ogni sorta di risultati strani.

I risultati epidemiologici originali suggerivano un'associazione fantasticamente, incredibilmente, incredibilmente alta tra una PCR basale elevata e il rischio del paziente di avere un infarto in seguito. Ma poi l'epidemiologia è salita a una scala epidemiologica appropriata. Sono state testate centinaia di migliaia di persone. Sono state condotte meta-analisi o trial clinici molto ampi sulla Proteina C-Reattiva e gli infarti. Si è scoperto che l'associazione era molto, molto più debole. È ancora lì, ma è piuttosto modesta.

Tutto ciò che significa veramente non è molto. Trovi la stessa associazione con molti altri marcatori infiammatori. Non è nulla di specifico per la PCR. Trovi una bassa associazione con l'albumina bassa; quando la PCR sale, l'albumina scende. Velocità di eritrosedimentazione [VES], o le citochine, tutte cose del genere.

Quindi questa è stata una completa confusione, una errata confusione tra associazione e causalità. È stata esacerbata perché la gente ha fatto esperimenti in vitro con PCR di origine commerciale. La Proteina C-Reattiva era impura. Era contaminata con lipopolisaccaride batterico, che è molto pro-infiammatorio. L'hanno messo sulle cellule e le cellule sono andate "whoa!". I ricercatori hanno detto "questa PCR causa aterosclerosi!".

Hanno persino fatto esperimenti in vivo in cui hanno infuso questa roba sporca nelle persone. Hanno ottenuto un sacco di infiammazione. L'organismo ha una forte risposta ai polisaccaridi batterici. Sì, la PCR è stata dichiarata pro-infiammatoria. Si è scoperto che la Proteina C-Reattiva non è pro-infiammatoria.

Alla fine eravamo molto preoccupati da questi rapporti. Non siamo stati in grado di riprodurli in vitro o in modelli animali. Abbiamo prodotto PCR umana di grado farmaceutico da sangue di donatori umani. È stato un processo molto laborioso, molto costoso. Abbiamo infuso Proteina C-Reattiva in volontari sani. Indovina cosa è successo loro? Assolutamente nulla!

Abbiamo dimostrato che la PCR non è pro-infiammatoria se sei sano. L'intera storia della PCR come marcatore di rischio per l'aterosclerosi e per il rischio cardiovascolare è falsa. Quello è evaporato.

L'ultimo chiodo nella bara è stato quello che viene chiamato "epidemiologia genetica" o randomizzazione mendeliana. A volte trovi i geni che codificano diversi livelli di proteina C-reattiva [PCR] a baseline o diverse risposte di fase acuta. Ci sono tali geni. Ci sono varie polimorfismi nella popolazione umana. Alcune persone hanno geni che danno loro una PCR basale bassa, 0,1 mg per litro. Altre persone vanno in giro con una PCR basale di 5 mg per litro. A volte hanno una risposta di fase acuta; corrispondentemente, una sale più dell'altra.

Ora immagina che la PCR stesse causando malattie cardiovascolari. Allora le persone che hanno i geni che codificano più PCR avrebbero più malattie cardiovascolari. Le persone con livelli più bassi di Proteina C-Reattiva avrebbero meno malattie cardiovascolari. Si scopre che non c'è relazione tra Proteina C-Reattiva e malattie cardiache. Geni che controllano la produzione di PCR e se si hanno infarti o ictus—non c'è relazione. Completamente "no".

Non importa cosa la gente abbia trovato negli esperimenti in vitro. Possono discutere su esperimenti, infusioni e così via. È inequivocabile che la PCR non causa infarti e ictus.

Questo è un lato della storia. L'altro lato della storia è che la PCR è una proteina legante. La PCR è in realtà molto strettamente correlata alla SAP, di cui abbiamo parlato in relazione all'amiloidosi. La SAP si lega alle fibrille amiloidi. A cosa si lega la PCR? La PCR si lega a cellule morte o danneggiate. Riconosce i residui di fosfocolina.

Questi residui chimici sono ubiquitari nelle membrane plasmatiche, fosfolipidi. Questi residui sono esposti quando le cellule sono malate o morenti o morte. La PCR si lega a cellule morte e morenti. La PCR umana attiva anche un sistema proteico nel sangue chiamato Sistema del Complemento. Questo è un sistema pro-infiammatorio e di difesa dell'ospite. È usato dall'organismo per sbarazzarsi dei batteri e per ripulire i detriti.

La usiamo nel nostro trattamento dell'amiloidosi per eliminare i depositi di amiloide. L'anticorpo attiva il complemento; è quello che elimina i depositi di amiloide. L'organismo usa la PCR per legarsi alle cellule morte per attivare il complemento. Ciò aiuta a sbarazzarsi delle cellule morte.

Ma abbiamo dimostrato per primo nel 1999—molte persone avevano "accennato" a questo, facendo "osservazioni", "suggerendolo"—abbiamo fatto i primi esperimenti definitivi. Abbiamo dimostrato che la PCR effettivamente peggiora il danno in un infarto più di quanto sarebbe altrimenti.

Durante un infarto miocardico, l'arteria coronarica risulta occlusa. Il sangue arterioso non raggiunge una porzione del miocardio. Le cellule muoiono per anossia. Un segmento del muscolo cardiaco necrotizza. Se si introduce proteina C-reattiva umana (PCR) in un modello sperimentale sui ratti, la PCR umana attiva il complemento dei ratti. Si osserva un notevole aumento delle dimensioni dell'infarto. Questo meccanismo è complemento-dipendente. Conosciamo il pathway; abbiamo identificato tutte le molecole coinvolte.

Dott. Anton Titov, MD: Ciò convalida la PCR come target terapeutico.

Dott. Mark Pepys, MD: Perché in qualsiasi paziente deceduto per infarto miocardico, si riscontrano sempre PCR e complemento all'interno e attorno all'area infartuata. Il tessuto muscolare necrotico è presente. La Proteina C-reattiva è costantemente rilevabile. Queste molecole aggravano il danno tissutale. Ci siamo proposti di sviluppare un farmaco in grado di inibire il legame della PCR in sede.

Abbiamo dimostrato lo stesso fenomeno in un modello murino di ictus. Somministrando PCR umana, possiamo amplificare l'area ischemica nell'ictus dei ratti. Abbiamo avviato la progettazione di molecole che bloccassero il legame della PCR alle cellule necrotiche e danneggiate. Tali farmaci potrebbero ridurre il danno in corso di infarto. Abbiamo ottenuto un composto candidato di successo e una famiglia di composti correlati.

Dott. Anton Titov, MD: Nel modello animale, questa strategia ha funzionato in modo eccellente.

Dott. Mark Pepys, MD: Tuttavia, questi composti non si sono rivelati sviluppabili come farmaci, almeno finora. Abbiamo già discusso il percorso tortuoso dello sviluppo farmacologico. È veramente un incubo. Nessuna attività umana è tanto difficile, lenta e costosa quanto lo sviluppo di un nuovo farmaco. Possono volerci decenni e miliardi di sterline. È un viaggio indicibilmente complesso.

Queste molecole specifiche apparivano molto promettenti almeno come farmaci infusionabili. Non erano somministrabili per via orale ma potevano essere infuse endovena. Ciò è accettabile in pazienti ospedalizzati con infarto, ictus, ustioni (dove la PCR contribuisce anch'essa al danno), trauma o altre condizioni. Tuttavia, la loro purificazione su scala industriale necessaria per lo sviluppo farmacologico si è rivelata estremamente difficoltosa.

Dott. Anton Titov, MD: Lo sviluppo di queste molecole è stato interrotto.

Dott. Mark Pepys, MD: Attualmente stiamo tentando, con notevoli difficoltà, di progettare altre molecole con lo stesso meccanismo d'azione. Dovranno essere solidi stabili, producibili in grandi quantità a costi accettabili. Siamo immersi nella fase preclinica di sviluppo di questi farmaci. Se qualcuno volesse contribuire con qualche milione di sterline per supportare questo percorso, sarebbe estremamente gradito!